Méthotrexate: quelles bonnes pratiques?

Le méthotrexate a entraîné un événement tragique en 2024: à Québec, un homme de 78 ans est mort des suites de complications liées à une pneumonie, dans un contexte d’intoxication involontaire à ce médicament. Sa toxicité s’est manifestée dans le cadre d’une fonction rénale diminuée. Les circonstances entourant ce décès ont soulevé des préoccupations concernant la surveillance des signes de toxicité médicamenteuse chez les patients âgés, atteints de comorbidités et traités au méthotrexate.Dans son rapport d’octobre 2025, le coroner a ainsi recommandé la production d’un guide portant sur la surveillance de patients sous méthotrexate, par l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS). Sa publication est prévue pour l’automne 2026, tandis que sa diffusion devra être assurée avec l’appui de l’Ordre des pharmaciens du Québec (OPQ) et d’autres ordres professionnels.Un médicament très utilisé La Dre Guylaine Arsenault est médecin rhumatologue au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS). «Le méthotrexate, c'est un médicament qu'on utilise tous les jours en rhumatologie, mentionne-t-elle. C'est notre pierre angulaire du traitement, entre autres de l'arthrite, bien que ce soit utilisé aussi dans plusieurs autres pathologies.»En rhumatologie, les doses standards de méthotrexate sont d’environ 15 à 25 mg par semaine. Il faut savoir que ce même médicament est également très utilisé en oncologie, à des doses beaucoup plus élevées. Les interactions médicamenteuses et les effets toxiques aigus sont alors significativement plus fréquents. Mais les erreurs de posologie sont moindres, puisque la chimiothérapie a lieu à l’hôpital. Dans sa pratique de rhumatologue, la Dre Guylaine Arsenault «ne trouve pas que la marge thérapeutique du méthotrexate est étroite». Elle indique que la majorité des patients le tolèrent très bien. De petits effets secondaires, tels que la fatigue, les nausées et les ulcères au niveau de la bouche, peuvent survenir dans les 24 à 48 heures suivant la prise hebdomadaire du médicament. Mais elle précise que le recours aux suppléments d’acide folique ou d’acide folinique permet de les gérer facilement.Attention au choix des patientsMalgré tout, la médecin met de l’avant plusieurs contre-indications au médicament:Les patients qui ont une insuffisance rénale sévère. Dans le cas d’insuffisances rénales légères ou modérées, les doses de méthotrexate peuvent être ajustées.Les patients qui ont des infections chroniques.Les patients qui sont connus pour des pneumopathies particulières.Les patients qui consomment beaucoup d'alcool, ce qui va entraîner une hépatotoxicité.Selon elle, il faut alors considérer d'autres choix de traitement. Un médicament non dénué de risque«Il y a beaucoup d'interactions médicamenteuses possibles, mais c'est souvent davantage avec les doses oncologiques que les doses rhumatologiques», indique la Dre Guylaine Arsenault. Il faut cependant garder en tête que la coprescription d’inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) et de méthotrexate peut faire augmenter les concentrations de celui-ci dans le sang. Par ailleurs, l’association avec l’antibiotique Bactrim, lorsqu’il est pris pour traiter une infection, peut augmenter la toxicité du méthotrexate, aussi bien au niveau hépatique qu’hématologique. «Je suggère à mes patients de changer d'antibiotiques si possible, ou de sauter les doses de méthotrexate pendant leur traitement», dit la Dre Guylaine Arsenault. Enfin, tout médicament susceptible d’affecter la fonction rénale peut entraîner une accumulation de méthotrexate, et donc une toxicité plus importante. «De vraies toxicités au méthotrexate, ce n’est quand même pas si fréquent aux doses qu'on utilise en rhumatologie», estime la médecin. Il faut cependant surveiller les inflammations pulmonaires associées au médicament (pneumonites), qui se caractérisent par de la fièvre, de la toux sèche et de l'essoufflement. Même chose pour les ulcères buccaux importants et fréquents, qui constituent un indice de toxicité. Les pharmaciens ne devraient pas hésiter à contacter les rhumatologues s'ils ont des inquiétudes par rapport à un effet secondaire ou à une toxicité potentielle du méthotrexate. La collaboration est très importante entre les professionnels de la santé, on est là pour ça - Dre Guylaine Arsenault.Une utilisation à surveiller de prèsLes patients qui commencent leur traitement ont des prises de sang toutes les deux semaines. Selon le médecin, cette période initiale s'étire entre six semaines et trois mois. Par la suite, les prélèvements sont plus espacés: ils doivent avoir lieu toutes les huit à douze semaines, selon les recommandations. «Que ça fasse deux ou vingt ans que le patient prend le traitement, les prises de sang demeurent recommandées», insiste la rhumatologue. Le corps peut en effet tolérer le méthotrexate pendant plusieurs années, avant qu’un problème de santé ne survienne. Et seules les prises de sang permettent de le savoir. Elles permettent d’abord de vérifier la formule sanguine, soit les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes, pour s’assurer de l’absence de cytopénie. Celle-ci toucherait jusqu’à 5% des patients sous méthotrexate à faible dose, selon les données probantes. Elles autorisent aussi le contrôle des enzymes hépatiques, pour s'assurer qu'il n'y a pas d'hépatotoxicité, ainsi que de la fonction rénale. «L'atteinte rénale associée au méthotrexate est rare à faibles doses, indique la rhumatologue. Mais si on a une insuffisance rénale, la toxicité au méthotrexate peut être plus grande».Les patients sous méthotrexate ont beaucoup de prises de sang à faire au cours de leur vie. Si j'avais un changement à recommander au Québec, ça serait de faciliter la prise de rendez-vous pour améliorer l'observance aux prises de sang, et nous permettre de faire un meilleur suivi de la toxicité potentielle du méthotrexate, partage la Dre Arsenault. Enfin, certaines pathologies sont à surveiller de près chez les patients sous méthotrexate. D’abord, ce médicament est un immunosuppresseur: toute infection est importante à surveiller. Ceux qui ont de la fièvre doivent être évalués et traités rapidement. Ensuite, les patients avec une arthrite sont légèrement plus à risque de maladie lymphoproliférative, avec des cancers hématologiques, et le méthotrexate viendrait augmenter ce risque. Un patient qui se présente avec un lymphome, par exemple, ou un nouveau diagnostic devrait être réévalué.

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