Les agonistes du GLP-1 et les co-agonistes des récepteurs GIP/GLP-1

Le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) et les agonistes des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP)/GLP-1 sont reconnus comme des options efficaces pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) et du surpoids ou de l'obésité, ainsi que pour la gestion chronique du poids.1-3 S'appuyant sur ces avantages, de nombreuses preuves démontrent les bienfaits cardio-rénaux supplémentaires des agonistes du récepteur du GLP-1, notamment une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, des maladies rénales et des décès d'origine cardiovasculaire (CV).1,4 Les avantages potentiels des agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP/GLP-1 suscitent un intérêt croissant dans plusieurs autres domaines thérapeutiques, tels que la toxicomanie, les maladies hépatiques, la maladie d'Alzheimer et les maladies rénales chroniques (MRC), entre autres.1,4-5L'enthousiasme généré par les nouvelles indications émergentes et les nombreux avantages des traitements par agonistes du GLP-1 et des GIP/GLP-1 est toutefois tempéré par des effets indésirables comme la cholélithiase et la cholécystite, les risques potentiels tels que la pancréatite et les préoccupations liées aux risques de cancer de la thyroïde – les signaux de sécurité liés aux effets indésirables potentiels continuent d'être surveillés. Ces traitements ayant connu une large adoption et une importante couverture médiatique, les pénuries de médicaments et leur coût élevé sont également devenus des facteurs limitants, soulevant des questions quant à la gestion à long terme de l'approvisionnement en médicaments et aux politiques de remboursement des médicaments.6,7Cet article fournit aux pharmaciens une mise à jour sur le dialogue actuel et en constante évolution concernant les avantages, les nouvelles indications, la sécurité et les considérations pharmacoéconomiques des agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1.Récepteurs GLP-1: au-delà du pancréasL'expression du récepteur GLP-1 dans les cellules bêta pancréatiques est à la base des avantages des traitements par agonistes du GLP-1 et du GIP/GLP-1 dans le DT2. Cependant, les effets du GLP-1 dans l'organisme sont très variés, facilités par l'expression des récepteurs GLP-1 dans de nombreux organes et tissus, notamment le cœur, le cerveau, les reins, le tractus intestinal, les yeux, les muscles lisses vasculaires et le système immunitaire.4,5,8 La présence de récepteurs du GLP-1 dans plusieurs systèmes de l'organisme a suscité un intérêt pour l'exploration d'autres bienfaits des agonistes des récepteurs du GLP-1 au-delà des indications actuellement approuvées, ainsi que leurs bienfaits anti-inflammatoires et immunomodulateurs potentiels.4,5,9Bienfaits établis des agonistes des récepteurs du GLP-1Diabète de type 2L'utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 pour le traitement du DT2 est bien documentée, avec une réduction significative de l'hémoglobine glyquée (A1C, réduction d'environ 1,5% selon le médicament et la dose). Par conséquent, ces agents sont inclus dans le traitement standard des soins basés sur les lignes directrices.10-12 Une approche centrée sur la personne est préférable pour la prise en charge du diabète; c'est pourquoi les lignes directrices recommandent également d'inclure ces agents dans la prise en charge thérapeutique du DT2 chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et en surpoids, ou chez ceux qui pourraient bénéficier d'une gestion du poids chronique.10-12 Outre leurs indications dans la prise en charge du DT2, certains agents ont des indications supplémentaires pour la réduction du risque cardiovasculaire ou la prise en charge du poids chronique (tableau 1).Tableau 1: Agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 disponibles au Canada8,41,52-57Nom génériqueNom commercialIndicationVoieFréquenceAgonistes du GLP-1DulaglutideTrulicityMDAméliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de DT2aRéduire le risque d'accident vasculaire cérébral non mortel chez les adultes atteints de DT2 et présentant de multiples facteurs de risque CV ou MCVbSCUne fois par semaineLiraglutideVictozaMD cPour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes et les enfants âgés de ≥ 10 ans atteints de DT2aEn tant que traitement d'appoint pour réduire le risque de décès d'origine cardiovasculaire chez les adultes atteints de DT2 et de MCVbSCUne fois par jour SaxendaMDGestion du poids chronique (patients âgés de ≥ 12 ans)d,eSCUne fois par jourSémaglutideRybelsusMDAméliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de DT2aOraleUne fois par jour à jeun, au moins 30 minutes avant la première prise alimentaire avec ≤ 120 ml d'eau. OzempicMDAméliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de DT2aSCUne fois par semaine WegovyMDGestion du poids chronique (patients âgés de ≥ 12 ans)d,eSCUne fois par semaineCo-agonistes des GPI/GLP-1TirzépatideMounjaroMDAméliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de DT2aSCUne fois par semaineIMC – indice de masse corporelle; CV – cardiovasculaire; MCV – maladie cardiovasculaire; GIP – polypeptide insulinotrope dépendant du glucose; GLP-1 – glucagon-like peptide-1; SC – sous-cutané; DT2 – diabète de type 2.a. En association avec le régime alimentaire, l'exercice physique et d'autres thérapies pour le DT2; voir la monographie du produit pour plus de détails.b. En complément du régime alimentaire, de l'exercice physique et du traitement standard.c. Victoza devrait être retiré du marché canadien le 30 mars 2026.49d. En complément d'un régime hypocalorique et d'une activité physique accrue.e. Voir la monographie du produit pour les critères spécifiques liés à l'IMC.Obésité et gestion du poidsLes médicaments GLP et GIP/GLP-1 sont peut-être encore plus connus du grand public pour leur capacité à induire une perte de poids en provoquant une sensation de satiété et en retardant la vidange gastrique. Le sémaglutide et le tirzépatide ont démontré une réduction moyenne du poids corporel comprise entre environ 15% et 20% lors d'essais cliniques.13,14 L'utilisation très médiatisée de ces médicaments par des célébrités pour perdre du poids a attiré l'attention du public, contribuant à une forte augmentation de la demande.15Avantages cardio-rénauxLes personnes atteintes de DT2 présentant un risque élevé de développer des maladies cardiovasculaires et rénales, la découverte des avantages cardio-rénaux des agonistes du récepteur GLP-1 a encore accru leur attrait auprès de cette population. Il a été démontré que les agonistes du récepteur du GLP-1 réduisent les événements cardiovasculaires majeurs et la progression de l'albuminurie, entre autres avantages cardio-rénaux. Par ailleurs, une récente étude de cohorte rétrospective a démontré que le tirzépatide était également efficace pour réduire ces risques.16,17Pour consulter les dernières publications concernant les données sur les résultats cardiovasculaires des agonistes du récepteur du GLP-1, voir la rubrique «Cardiovascular issues» d'Arden Barry dans le numéro de janvier/février de Pharmacy Practice+Business.18 (En version numérique)Nouveaux domaines thérapeutiques d'intérêtMaladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique et stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métaboliqueAucun traitement par agoniste du récepteur du GLP-1 n'est actuellement indiqué au Canada pour le traitement de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) ou de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Cependant, leurs avantages dans les comorbidités (par exemple, le DT2 et le surpoids) couramment associées à la MASLD et à la MASH, ainsi que les améliorations démontrées des paramètres hépatiques chez cette population de patients, ont conduit à leur inclusion dans certaines lignes directrices thérapeutiques, telles que celles de l'American Association of Clinical Endocrinology.19-21Il a été démontré que l'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1 améliore la stéatohépatite, ralentit la progression de la fibrose et conduit à la résolution de la MASH, certaines études démontrant une réduction de la teneur en graisse hépatique allant de 19% à 39%.19 Il s'agit d'un domaine de recherche actif, le laboratoire Novo Nordisk ayant annoncé les résultats clés de l'essai de phase III ESSENCE en novembre 2024. Les résultats de cette étude ont démontré une amélioration significative de la fibrose hépatique et la résolution de la stéatohépatite, par rapport au placebo, chez les patients atteints de MASH et de fibrose hépatique modérée à avancée traités par sémaglutide en association avec les soins standard.22Outre les améliorations directes de l'histologie hépatique, des effets tels que la perte de poids, la protection cardio-rénale et la diminution de la pression artérielle et de la résistance à l'insuline constituent des avantages supplémentaires pour cette population.19,21Maladie rénale chroniqueLes données issues d'études sur l'effet des agonistes du récepteur du GLP-1 sur la réduction du risque CV chez les patients atteints de DT2 ont également montré une réduction de l'albuminurie et des bénéfices néphroprotecteurs potentiels, peut-être obtenus grâce aux propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et vasodilatatrices pléiotropiques de ces médicaments. L'étude FLOW a stimulé la poursuite des recherches visant à déterminer un lien néphroprotecteur direct, et a pris fin prématurément lorsque le sémaglutide à 1mg par semaine a démontré une réduction de 24% du risque d'événements rénaux majeurs et un ralentissement du déclin de la fonction rénale chez les patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale chronique.23,24 Les événements rénaux majeurs évalués étaient l'apparition d'une insuffisance rénale, une réduction ≥ 50% du débit de filtration glomérulaire estimé par rapport à la valeur initiale, ou le décès pour des causes rénales ou cardiovasculaires. L'essai REMODEL vise à clarifier les détails du mécanisme d'action néphroprotecteur du sémaglutide et à fournir des informations supplémentaires sur l'utilité des agonistes du récepteur du GLP-1 pour ralentir ou prévenir la progression de la maladie rénale chronique chez les patients atteints de DT2.25AddictionLes récepteurs du GLP-1 se trouvent dans l'aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens, des parties clés du cerveau impliquées dans le comportement de récompense. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 suscitent de plus en plus d'intérêt en raison de leur association avec les comportements liés à la récompense, en particulier le tabagisme et les troubles liés à la consommation d'alcool.26-28Une réduction de la dépendance à la nicotine a été observée de manière anecdotique chez des patients utilisant des agonistes des récepteurs du GLP-1 pour des indications telles que le DT2; des études sont actuellement en cours pour examiner les effets des agonistes des récepteurs du GLP-1, combinés au patch à la nicotine et à des conseils, sur les taux d'arrêt du tabac et la prise de poids après l'arrêt. 29,30Une diminution du désir de boire et de la consommation d'alcool a également été observée de manière anecdotique, et des études menées sur des rongeurs et des singes ont montré une réduction de la consommation d'alcool lors de l'administration d'agonistes des récepteurs du GLP-1.31 Un essai contrôlé randomisé a examiné les effets de l'exénatide (qui n'est plus commercialisé au Canada) sur la réduction de la consommation d'alcool chez des personnes ayant consommé au moins 60g (hommes) ou 48g (femmes) d'alcool pendant au moins cinq jours au cours du mois précédent. Bien qu'aucune différence dans le nombre de jours de forte consommation d'alcool n'ait été constatée dans l'ensemble de la population étudiée, le nombre de jours de forte consommation d'alcool a été réduit de manière significative dans un sous-groupe de patients souffrant d'obésité.32Neuroprotection et maladie d'AlzheimerUn autre domaine d'intérêt émergent pour les agonistes des récepteurs du GLP-1 est leur utilisation dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences. L'analyse des données des essais sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les personnes atteintes de DT2 a montré une tendance à la diminution des rapports de déficience cognitive ou de démence.28,33 Bien qu'il n'y ait pas de preuve d'un effet direct sur l'élimination des plaques amyloïdes-β ou des enchevêtrements neurofibrillaires tau, les effets métaboliques (par exemple, la régulation du glucose) peuvent être neuroprotecteurs. Les essais EVOKE et EVOKE+, actuellement en cours, examinent les avantages potentiels du sémaglutide oral dans la maladie d'Alzheimer précoce34.Autres utilisations thérapeutiques potentiellesLes agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 sont également à l'étude ou sont prometteurs dans plusieurs autres domaines thérapeutiques. Par exemple, le tirzépatide a récemment été approuvé aux États-Unis pour le traitement de l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes souffrant d'obésité.35 D'autres indications font l'objet d'études actives, notamment l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée,36,37 les cancers liés à l'obésité,38 et le syndrome des ovaires polykystiques.39 Les recherches en cours se poursuivent pour identifier de nouvelles indications potentielles.Problèmes de sécuritéEffets indésirables et contre-indications Les effets gastro-intestinaux (par exemple: nausées, diarrhées, vomissements, constipation) sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1. Ils sont souvent liés à la dose et disparaissent généralement après la période d'augmentation de la dose.2,5Des cas aigus de cholélithiase et de cholécystite ont également été observés avec les agonistes des récepteurs du GLP-1, peut-être liés à un ralentissement de la vidange de la vésicule biliaire.4,16 Le risque peut être plus important avec des doses plus élevées et une durée de traitement plus longue, bien que le risque global soit faible; une revue systématique a rapporté 27 cas supplémentaires pour 10 000 personnes traitées par an.40En raison de l'hyperplasie des cellules C de la glande thyroïde observée chez les rongeurs, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents de cancer médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, ou chez ceux ayant des antécédents familiaux de cancer médullaire de la thyroïde. L'évaluation en situation réelle du risque de cancer de la thyroïde montre une association incohérente et des recherches sont en cours.4,8,1Pancréatite et cancer du pancréasLes premières inquiétudes concernant la pancréatite, étayées par les rapports des bases de données des effets indésirables, ont conduit à un examen minutieux du risque de pancréatite et de cancer du pancréas avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.42,43 Ces risques ont été largement analysés, en particulier dans les essais évaluant les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les bénéfices CV. Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été identifiée, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 doivent être interrompus en cas de pancréatite et d'autres traitements doivent être envisagés chez les personnes ayant des antécédents de pancréatite.8,41Prise en charge périopératoireDes cas d'aspiration pulmonaire, résultant d'un retard de vidange gastrique malgré un jeûne préopératoire de routine, ont été rapportés chez des patients prenant des agonistes des récepteurs du GLP-1 et soumis à une sédation procédurale ou à une anesthésie générale. Les recommandations relatives à la prise en charge périopératoire des agonistes des récepteurs du GLP-1 ont continué d'évoluer, reconnaissant les difficultés pratiques liées à l'arrêt préopératoire prolongé pour rétablir la motilité gastrique (c'est-à-dire pendant 3 à 5 demi-vies et potentiellement 4 semaines pour la plupart des agents).S'appuyant sur des recommandations antérieures, en décembre 2024, de multiples sociétés spécialisées ont publié une déclaration d'orientation, recommandant une approche de prise de décision partagée pour évaluer le risque de vidange gastrique retardée en préopératoire; les facteurs contribuant à un risque accru comprennent des doses plus élevées ou croissantes, des doses hebdomadaires et certaines conditions comorbides.44 Si les facteurs de risque justifient de conserver l'agoniste des récepteurs du GLP-1 du patient, le document d'orientation recommande de conserver les formulations quotidiennes le jour de l'intervention et les formulations hebdomadaires pendant une semaine avant l'intervention.44Autres problèmes de sécurité potentielsLes signaux de sécurité liés au GLP-1 et aux agonistes des récepteurs du GIP/GLP-1 continuent d'être surveillés et évalués. Par exemple, l'essai FOCUS est actuellement en cours pour étudier les risques à long terme du sémaglutide sur le développement et la progression de la rétinopathie diabétique, après que l'essai SUSTAIN-6 a montré des taux significativement plus élevés de complications de la rétinopathie dans le groupe sémaglutide.4,45,46 De même, Santé Canada a effectué un examen de la sécurité des agonistes des récepteurs du GLP-1 à la suite de rapports internationaux de cas de pensées suicidaires et d'automutilation chez des patients utilisant ces médicaments. Cette étude n'a pas mis en évidence de lien de cause à effet entre les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le suicide, l'automutilation ou les idées suicidaires ou d'automutilation dans la population générale atteinte de DT2.Cependant, les preuves n'étaient pas cohérentes et peu concluantes pour les patients souffrant d'obésité, quel que soit le statut du DT2. Santé Canada continuera de surveiller cet enjeu.47Comme les agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 ont fait l'objet d'une adoption rapide et généralisée et qu'il s'agit de classes de médicaments relativement nouvelles, les pharmaciens doivent être attentifs à tout problème de sécurité nouvellement signalé et sont encouragés à signaler tout effet indésirable associé à ces médicaments au Programme Canada Vigilance.Considérations pharmacoéconomiquesCoût et couverture des médicamentsLes agonistes des récepteurs du GLP-1 offrent une multitude d'avantages, en particulier aux personnes atteintes de DT2 et à celles qui cherchent à perdre du poids et à gérer leur poids chronique, tout en apportant des avantages cardio-rénaux. Leur succès thérapeutique a entraîné une augmentation significative de la prescription de ces médicaments, ce qui a eu un impact considérable sur les coûts pour les assureurs publics et privés.Une étude de l'Agence canadienne des médicaments a révélé que les dépenses nationales consacrées aux agonistes des récepteurs du GLP-1 par les régimes publics d'assurance-médicaments provinciaux et territoriaux sont passées d'environ 12 millions de dollars en 2016 à 227 millions de dollars en 2021, principalement grâce au sémaglutide sous-cutané6. En extrapolant, un rapport américain calcule que si le programme Medicare américain financé par l'État devait couvrir les agonistes des récepteurs du GLP-1 pour les personnes ayant un indice de masse corporelle élevé et un risque CV athérosclérotique sur 10 ans (indépendamment d'un DT2 établi ou d'une maladie CV), cela pourrait entraîner une augmentation des coûts pour Medicare de 34 à 145 milliards de dollars américains par an7.Les implications financières de l'utilisation plus large des agonistes des récepteurs du GLP-1 soulèvent des questions difficiles pour les assureurs publics et privés en ce qui concerne les indications approuvées, les critères de remboursement et la viabilité à long terme du financement de ces thérapies.Accessibilité: pénuries de médicamentsL'immense popularité des thérapies à base d'agonistes des récepteurs du GLP-1 a entraîné des pénuries de ces agents dans le monde entier, le Canada ayant récemment connu des pénuries de sémaglutide (sous-cutané), de dulaglutide et de tirzépatide.48 Comme les pharmaciens le savent bien, les pénuries de médicaments risquent d'interrompre le traitement en cours, de causer de l'anxiété et de l'inquiétude chez le patient et d'entraîner une recherche fastidieuse d'approvisionnement en médicaments ou de thérapies alternatives.Les pénuries d'agonistes des récepteurs du GLP-1 ont conduit les patients à rechercher des formulations composées de ces médicaments, ce qui a conduit la Food and Drug Administration américaine à publier des déclarations visant à clarifier les politiques relatives à la préparation de ces médicaments et l'American Diabetes Association à publier une déclaration recommandant de ne pas utiliser de produits composés en raison de l'incertitude concernant la sécurité et la qualité.49,50 Santé Canada a également rappelé récemment un produit composé de sémaglutide contenant un ingrédient pharmaceutique actif non autorisé.51Orientations futuresLes agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP/GLP-1 sont devenus des acteurs majeurs dans le traitement du DT2 et offrent une avancée significative dans les options thérapeutiques pour les personnes souffrant de surpoids et d'obésité. En outre, le nombre de nouvelles indications pour ces agents ne cesse d'augmenter à mesure que les chercheurs découvrent de nouveaux avantages potentiels. Il peut être complexe pour les patients de s'y retrouver dans le marketing grand public, la couverture médiatique et les défis posés par les pénuries de médicaments et la couverture des médicaments. En se tenant au courant des nouvelles recherches et des nouveaux développements, des lignes directrices et des politiques de couverture des médicaments, les pharmaciens peuvent jouer un rôle important en aidant les patients à comprendre les problèmes actuels et les recommandations liées à ces thérapies passionnantes.Sarah Snobelen (sarah.snobelen@icloud.com) rédige des contenus de formation continue pour les pharmaciens et est pharmacienne clinicienne à l'hôpital St. Michael's, Unity Health Toronto, à Toronto (Ontario).Références:Ferro EG, Elshazly MB, Bhatt DL. New antidiabetes medications and their cardiovascular and renal benefits. 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Les agonistes du GLP-1 et les co-agonistes des récepteurs GIP/GLP-1

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