Hypercholestérolémie: l’édition génétique suscite l’espoir, mais les statines restent incontournables

Des scientifiques testent une toute nouvelle façon de lutter contre les maladies cardiaques: un traitement d’édition génétique qui pourrait offrir une solution en une seule intervention contre l’hypercholestérolémie.Il s’agit de recherches à un stade très précoce, menées jusqu’ici auprès de seulement quelques dizaines de personnes. Mais des approches d’édition génétique développées par deux entreprises suggèrent que l’inactivation de certains gènes pourrait réduire de façon spectaculaire le cholestérol qui obstrue les artères, faisant naître l’espoir qu’il soit un jour possible de prévenir les infarctus sans avoir à prendre des comprimés.«Les gens veulent une solution, pas un pansement», affirme le Dr Luke Laffin, cardiologue en prévention à la Cleveland Clinic. Après avoir cosigné une étude prometteuse publiée dans le New England Journal of Medicine, il dit avoir été inondé de demandes de participation au prochain essai clinique.Tout le monde a besoin d’une certaine quantité de cholestérol. Mais un excès, en particulier du «mauvais» cholestérol LDL, entraîne l’accumulation de plaques dans les parois artérielles et constitue l’un des principaux moteurs des infarctus et des AVC. Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité aux États-Unis - et dans le monde.Des millions de personnes prennent des médicaments hypocholestérolémiants, notamment des statines, pierre angulaire du traitement. Mais beaucoup peinent encore à abaisser suffisamment leur cholestérol, et maintenir un traitement à vie est difficile, certains l’abandonnant en raison d’effets indésirables.À ce sujet: Statines: la plupart des effets secondaires ne sont pas étayés par des preuvesPourquoi les gènes comptent dans la régulation du cholestérolSi l’alimentation y contribue, le foie produit le cholestérol dont l’organisme a besoin, selon l’American Heart Association, et les gènes jouent un rôle dans sa régulation. Certaines personnes héritent de gènes qui provoquent un taux de cholestérol très élevé. D’autres ont naturellement un cholestérol extrêmement bas toute leur vie et développent rarement une maladie cardiaque.Il y a des années, le Dr Kiran Musunuru, cardiologue aujourd’hui à l’Université de Pennsylvanie, a rapporté que certaines de ces personnes «chanceuses» présentent une mutation qui inactive un gène nommé ANGPTL3, ce qui abaisse leurs taux de cholestérol LDL et d’un autre lipide délétère, les triglycérides.Par ailleurs, des généticiens du UT Southwestern Medical Center ont constaté que le LDL extrêmement bas chez d’autres personnes était dû à une perte de fonction d’un autre gène, PCSK9.«C’est une expérience naturelle de ce qui se produirait si nous modifiions réellement le gène», explique le Dr Steven Nissen, de la Cleveland Clinic, qui, avec le Dr Laffin, a supervisé une étude sur ANGPTL3 financée par la société suisse CRISPR Therapeutics.Sur le même sujet: Éditer le génome pour soigner: où en sont les thérapies issues de CRISPR et ses dérivés?Ce que montrent - et ne montrent pas - les premières études d’édition génétiqueIl existe déjà des médicaments injectables qui bloquent les protéines produites par les gènes PCSK9 et ANGPTL3 dans le foie, aidant ainsi l’organisme à éliminer le cholestérol. Les nouvelles recherches utilisent CRISPR, l’outil d’édition génétique récompensé par le prix Nobel, pour tenter d’inactiver l’un de ces gènes chez des personnes à haut risque en raison d’un cholestérol mal contrôlé.Dans une étude, 15 adultes ont reçu une perfusion unique de minuscules particules transportant l’outil CRISPR vers le foie, afin d’inactiver le gène ANGPTL3 dans les cellules de cet organe. En deux semaines, les participants recevant la dose la plus élevée ont vu leurs taux de LDL et de triglycérides diminuer de moitié, ont rapporté les Drs Laffin et Nissen en novembre.La société Verve Therapeutics, de Boston - filiale du géant pharmaceutique Eli Lilly - avait auparavant indiqué qu’une perfusion d’édition ciblant PCSK9 avait réduit le LDL dans des proportions similaires dans une petite étude.Les premières études des deux entreprises ont été menées en Australie, au Royaume-Uni et dans d’autres pays. Une porte-parole de Lilly a indiqué que des sites d’étude s’ouvrent aux États-Unis. Le Dr Nissen précise qu’une étude de phase suivante de l’approche de CRISPR Therapeutics devrait débuter plus tard cette année, les sites restant à confirmer. Chaque entreprise explore plusieurs cibles génétiques.Si les personnes présentant naturellement une inactivation d’ANGPTL3 ou de PCSK9 ne semblent pas subir d’effets indésirables apparents, des études plus longues et menées auprès d’un plus grand nombre de personnes sont nécessaires, souligne le Dr Musunuru, cofondateur de Verve. Il indique que certains participants d’une étude antérieure de Verve sont suivis depuis deux ans et que leur taux de cholestérol est toujours bas.L’édition génétique est considérée comme permanente. Si les cellules hépatiques modifiées se multiplient, leurs cellules filles contiennent les gènes altérés, et selon le Dr Musunuru, les modifications ont persisté toute la vie chez des souris.D’importantes questions de sécurité demeurent, prévient le Dr Joseph Wu, de l’Université Stanford, qui n’a participé à aucune des deux études. Les thérapies fondées sur CRISPR, quelle que soit l’indication, n’ont pas été utilisées assez longtemps pour connaître leur innocuité à long terme - et les particules transportant l’outil d’édition peuvent irriter ou enflammer le foie. Autre inconnue: l’édition atteint-elle uniquement la cible visée? C’est pourquoi, pour l’instant, les études ciblent principalement des personnes à très haut risque.À lire aussi: Comment fonctionne l’hérédité? Une nouvelle étude explore le rôle de l’épigénétiqueQue faire dès maintenant pour protéger son cœurQue l’édition génétique se concrétise ou non, l’American Heart Association énumère huit facteurs clés pour une meilleure santé cardiovasculaire que chacun devrait appliquer dès maintenant.Certains relèvent du mode de vie. Adopter une alimentation favorable au cœur, riche en fruits et légumes, en grains entiers et en lipides sains comme ceux présents dans les noix. Les gras saturés peuvent augmenter le cholestérol, tandis qu’une alimentation plus saine peut abaisser le LDL et augmenter le HDL, le «bon» cholestérol.Être physiquement actif, car l’exercice peut augmenter le HDL et aider à réduire les triglycérides.Maintenir un poids santé. Si vous fumez, cesser. Et dormir suffisamment.Sur le plan médical, contrôler la pression artérielle - une valeur inférieure à 120/80 est considérée optimale. Le diabète nuit également au cœur; il faut donc maîtriser la glycémie.Quant au cholestérol, un LDL de 100 est jugé acceptable chez les personnes en bonne santé. Mais chez celles qui présentent une hypercholestérolémie ou une maladie cardiaque, les lignes directrices recommandent de le réduire à au moins 70, voire plus bas chez les personnes à très haut risque.Lorsque les changements de mode de vie ne suffisent pas, des statines comme Lipitor, Crestor ou leurs équivalents génériques peu coûteux bloquent une partie de la production hépatique de cholestérol et sont très efficaces pour abaisser le LDL. D’autres options orales existent pour les personnes ayant besoin d’un traitement supplémentaire ou ne pouvant prendre de statines, ainsi que certains médicaments injectables.

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