Cancer colorectal: le syndrome de Lynch ouvre la voie aux vaccins

Imaginez qu’on vous annonce que vous êtes porteur d’une mutation génétique qui augmente considérablement votre risque de développer un cancer.Pour de nombreuses personnes atteintes du syndrome de Lynch, c’est une réalité. Elles peuvent passer des décennies à subir régulièrement des coloscopies et d’autres formes de surveillance, tout en sachant qu’un cancer peut malgré tout se développer.Mais si un vaccin pouvait changer la donne?L’idée de vacciner quelqu’un contre le cancer relevait autrefois presque de la science-fiction. Elle devient pourtant de plus en plus concrète.Les vaccins apprennent à notre système immunitaire à reconnaître une menace et préparent l’organisme à y répondre. Les vaccins anticancéreux appliquent ce principe aux cellules tumorales. Les vaccins thérapeutiques contre le cancer visent à aider le système immunitaire à reconnaître et à attaquer un cancer déjà présent, ou des cellules cancéreuses microscopiques qui subsistent après le traitement. Les vaccins préventifs contre le cancer, comme le vaccin contre le virus du papillome humain (VPH), protègent contre des infections virales susceptibles de favoriser le développement ultérieur de certains cancers.Des vaccins plus récents cherchent à faire autre chose: apprendre au système immunitaire à reconnaître directement des anomalies produites par les cellules cancéreuses ou précancéreuses.Les conséquences pourraient être importantes pour le cancer colorectal. Rien qu’en 2026, on estime que 25 300 Canadiens recevront un diagnostic de cancer colorectal et que 9200 en mourront.Pour certaines personnes, cependant, le risque commence bien avant l’apparition d’une tumeur.Le syndrome de Lynch, une cible particulièreLe syndrome de Lynch est l’un des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer les plus fréquents, touchant environ une personne sur 300. Il résulte de mutations touchant le système de réparation des mésappariements de l’ADN, c’est-à-dire la machinerie dont se servent les cellules pour corriger les erreurs qui surviennent lors de la copie de l’ADN. Lorsque ce système fonctionne mal, les mutations s’accumulent et le risque de cancer, notamment colorectal et de l’endomètre, augmente considérablement.À l’heure actuelle, la prise en charge du syndrome de Lynch repose en grande partie sur la prévention du cancer ou son dépistage précoce. Pour le cancer colorectal, cela signifie des coloscopies fréquentes, commencées plus tôt que dans la population générale. Si cette surveillance est efficace, elle n’est pas parfaite: des cancers associés au syndrome de Lynch peuvent parfois apparaître entre deux examens. Des données montrent aussi que la prise quotidienne d’aspirine peut réduire le risque de cancer colorectal chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch. Mais ni la surveillance ni l’aspirine n’éliminent le risque sous-jacent.La biologie du syndrome de Lynch en fait une cible particulièrement intéressante pour le développement de vaccins. À mesure que les cellules anormales accumulent des mutations, elles peuvent produire des protéines, appelées néoantigènes, différentes de celles que l’on retrouve dans les cellules normales. Certaines de ces anomalies se retrouvent de façon récurrente chez différentes personnes atteintes du syndrome de Lynch, ce qui ouvre la possibilité d’apprendre au système immunitaire à les reconnaître avant qu’un cancer ne soit véritablement installé.L’objectif n’est pas d’éliminer le syndrome de Lynch lui-même. Une personne qui hérite de la mutation continuera de la porter. L’espoir est plutôt que la vaccination puisse apprendre à son système immunitaire à reconnaître les cellules anormales avant qu’elles aient la possibilité de devenir cancéreuses.Et cette idée n’est plus purement théorique.Un vaccin, Nous-209, a été conçu pour cibler des protéines anormales communes associées aux cancers présentant un déficit du système de réparation des mésappariements. Les premiers résultats publiés dans Nature Medicine sont encourageants. Dans un essai de phase 1b/2 mené auprès de 45 personnes atteintes du syndrome de Lynch, les 37 participants évaluables pour la réponse immunitaire ont tous développé une réponse au vaccin, et celle-ci demeurait détectable un an plus tard chez la plupart d’entre eux. Aucun événement indésirable grave lié au vaccin n’a été signalé.Ces résultats prometteurs ne signifient toutefois pas que nous disposons d’un vaccin capable de prévenir le cancer colorectal. L’étude était de petite taille et visait avant tout à déterminer si le vaccin était sécuritaire et capable de provoquer une réponse immunitaire. Des études de plus grande envergure devront établir si cette réponse se traduit par moins de lésions précancéreuses et, ultimement, moins de cancers.Lire aussi: GLP-1: ne pas perdre de vue le cancer colorectalLa piste des vaccins à ARNmUne autre approche mise sur une technologie devenue beaucoup plus familière au cours des dernières années: l’ARN messager.Des chercheurs de l’Université d’Oxford et de Moderna ont commencé à étudier mRNA-4194, un vaccin expérimental conçu pour prévenir les cancers associés au syndrome de Lynch. L’essai INTERCEPT-Lynch évaluera d’abord l’innocuité du vaccin et sa capacité à générer une réponse immunitaire.Le concept est fascinant. Plutôt que d’attendre qu’une personne atteinte du syndrome de Lynch développe un cancer avant de la traiter, pourrait-on entraîner son système immunitaire à intervenir plus tôt?Les progrès réalisés avec les vaccins thérapeutiques contre le cancer font également partie de cette histoire. Un vaccin ciblant des mutations fréquentes de KRAS, communes à certains groupes de patients, a montré des résultats préliminaires encourageants chez des patients atteints de cancers du pancréas et colorectal. Ce vaccin est «prêt à l’emploi», ce qui signifie qu’il peut être produit à grande échelle. Parallèlement, un vaccin à ARNm contre les cancers du pancréas et colorectal, fabriqué sur mesure pour chaque patient, fait l’objet d’un essai clinique de phase 2.Comme ces deux vaccins sont destinés à être administrés après une chirurgie, cela soulève la possibilité que les vaccins anticancéreux deviennent un complément important à la chirurgie du cancer colorectal.La chirurgie à visée curative du cancer colorectal cherche à retirer la tumeur visible ainsi que son drainage lymphatique régional. Cependant, même après une intervention apparemment réussie, des cellules cancéreuses microscopiques peuvent persister ailleurs dans l’organisme et finir par entraîner une récidive, nécessitant parfois d’autres traitements comme une chimiothérapie ou une radiothérapie.Mais si la chirurgie pouvait retirer ce que nous voyons tandis qu’un vaccin aidait le système immunitaire à s’attaquer à ce que nous ne voyons pas?La période postopératoire pourrait donc constituer un contexte particulièrement propice à la vaccination. Comme l’a expliqué le Pr Robert Jones dans le balado Behind the Knife, plutôt que de demander au système immunitaire de combattre une tumeur importante et déjà bien établie, la vaccination pourrait être particulièrement utile après l’ablation de la maladie visible, alors que les éventuelles cellules cancéreuses restantes sont encore microscopiques.L’ADN tumoral circulant pour guider le traitement?L’ADN tumoral circulant, ou ADNtc, pourrait pousser ce concept encore plus loin. Les tests d’ADNtc recherchent dans le sang, après le traitement, des fragments d’ADN provenant de la tumeur et pourraient aider à repérer les patients particulièrement exposés à un risque de récidive.Cela ouvre la possibilité d’utiliser une analyse sanguine pour déterminer quels patients pourraient bénéficier le plus d’un traitement supplémentaire, y compris, à l’avenir, d’un vaccin anticancéreux.L’essai BNT122-01 a exploré une version de cette approche en évaluant un vaccin anticancéreux individualisé chez des patients chez qui un ADNtc était détecté après une chirurgie pour un cancer colorectal de stade II ou III. L’essai a été interrompu prématurément en 2026, faute de données suffisantes en faveur d’un bénéfice pour justifier sa poursuite.Cet échec pour cette stratégie particulière illustre aussi à quel point la science des vaccins anticancéreux en est encore à ses débuts. Pendant ce temps, l’ADNtc continue de se montrer prometteur pour repérer les patients présentant un risque accru de récidive après une chirurgie et pourrait, à terme, aider à déterminer qui bénéficierait le plus d’un traitement supplémentaire.On pourrait ainsi voir émerger un parcours de soins très différent: la chirurgie retire ce que nous pouvons voir, une analyse sanguine aide à repérer ce qui pourrait subsister, puis la vaccination apprend au système immunitaire ce qu’il doit rechercher.Lire aussi: Un nouveau test sanguin simple et rentable pour détecter les cancers et les maladies du foieBeaucoup de questions restent ouvertesDe nombreuses questions doivent cependant encore trouver réponse.Si une vaccination préventive réduit le risque de cancer chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch, faudra-t-il toujours réaliser des coloscopies aussi fréquemment? Combien de temps la protection durera-t-elle? Des doses de rappel seront-elles nécessaires?Chez les patients qui ont déjà développé un cancer colorectal, les vaccins pourraient-ils remplacer la chimiothérapie chez certains, ou seraient-ils ajoutés au traitement? Pourraient-ils être plus efficaces en association avec l’immunothérapie? Pourraient-ils améliorer la réponse à d’autres traitements, comme l’immunothérapie ou la chimiothérapie et la radiothérapie néoadjuvantes dans le cancer du rectum, permettant ainsi à davantage de patients d’obtenir une réponse clinique complète et d’éviter une chirurgie en toute sécurité? Et l’ADNtc pourrait-il aider à décider qui doit les recevoir?La question des coûts ne peut pas non plus être ignorée. Les vaccins personnalisés peuvent nécessiter le séquençage de la tumeur, des analyses informatiques sophistiquées et la fabrication d’un vaccin sur mesure pour chaque patient. Même si l’efficacité de ces approches finit par être démontrée, intégrer cette technologie dans un système de santé financé par les fonds publics pourrait coûter cher.Et même si toutes ces questions trouvaient une réponse et que les coûts pouvaient être absorbés, il resterait un autre enjeu majeur: avant de pouvoir vacciner les personnes atteintes du syndrome de Lynch, encore faut-il savoir qui en est atteint.Lire aussi: Dépistage par coloscopie: des bénéfices modestes sur la mortalitéEn Ontario, par exemple, la recherche d’anomalies du système de réparation des mésappariements dans les tumeurs peut aider à repérer les patients atteints d’un cancer colorectal susceptibles d’avoir un syndrome de Lynch, puis des tests génétiques complémentaires permettent d’établir le diagnostic héréditaire.Mais identifier les personnes seulement après qu’elles ont développé un cancer revient précisément à manquer la population qu’un vaccin préventif chercherait à atteindre. Une stratégie vaccinale efficace nécessiterait donc un accès plus large et plus uniforme au Canada à l’évaluation génétique, au conseil génétique et au dépistage en cascade, qui consiste à proposer un test aux membres de la famille d’une personne atteinte du syndrome de Lynch.Une avancée majeure en prévention du cancer aura un impact limité si une grande partie des personnes susceptibles d’en bénéficier demeure non identifiée.Ces défis ne diminuent pas le potentiel des vaccins anticancéreux. Ils montrent plutôt tout le travail qu’il reste à accomplir avant qu’une découverte scientifique prometteuse devienne une composante courante des soins en oncologie.Déclencher une réponse immunitaire n’est pas la même chose que prévenir un cancer. La plupart de ces vaccins demeurent expérimentaux, et il faudra encore des années de recherche pour déterminer s’ils réduisent réellement le nombre de cancers, les récidives et les décès.Il est malgré tout difficile de ne pas être optimiste quant à la direction que prend ce domaine.L’objectif ne sera peut-être plus seulement de détecter le cancer plus tôt ou de mieux le traiter une fois qu’il apparaît.Un jour, chez certains patients, il pourrait s’agir de l’empêcher d’apparaître. Cet article a été traduit et republié à partir du site Healthy Debate.

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