TDAH: la prise d’acétaminophène pendant la grossesse associée à un risque accru chez l’enfant

Plusieurs études observationnelles ont montré des associations entre l'EPAP et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l'enfant2-3, dont une méta-analyse récente de sept études englobant 195 957 participants a rapporté un rapport de risque groupé ajusté de 1,34 pour le TDAH4.Malgré tout, l'acétaminophène reste l’analgésique en vente libre recommandé pendant la grossesse en raison de son profil d’innocuité, affirme la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) dans une déclaration publiée en 2021. Par ailleurs, la Food and Drug Administration (FDA) américaine5 et l'Agence européenne des médicaments (EMA) considèrent traditionnellement que l’acétaminophène présente des risques minimes pour le fœtus lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions pendant la grossesse.Constatant un manque d'informations sur le(s) mécanisme(s) d'action de l'EPAP au niveau moléculaire, une équipe de chercheurs de l’Université de Washington à Seattle a voulu estimer les associations entre les biomarqueurs plasmatiques maternels de l'EPAP, le TDAH de l'enfant et l'expression génique placentaire chez 307 dyades mère-enfant afro-américaines issues de la cohorte Conditions Affecting Neurocognitive Development and Learning in Early Childhood (CANDLE) à Memphis au Tennessee. À lire aussi: Nouvelles lignes directrices canadiennes pour la prise en charge des troubles périnataux de l'humeur et de l'anxiétéDans leur étude6, publiée dans la revue Nature Mental Health, ces derniers ont évalué les résultats liés au TDAH lors d'une visite de suivi à l'âge de 8-10 ans pour les 307 enfants, en moyenne âgés de 9,1 ans au moment de l'évaluation neurodéveloppementale, dont près de la moitié étaient des filles (51,1%) et la plupart n'avaient pas de membres de la famille immédiate souffrant de troubles mentaux (82,4%). Les mères étaient âgées en moyenne de 24,8 ans pendant la grossesse, et la majorité d'entre elles n'avaient pas été exposées au tabac ou à l'alcool durant cette période, et avaient accouché par voie vaginale (61,6%). Les chercheurs ont détecté un ou plusieurs analytes EPAP dans les métabolomes plasmatiques du deuxième trimestre de 62 mères (20,2%). Chez les enfants âgés de 8 à 10 ans, les parents ont déclaré des diagnostics de TDAH chez 11 enfants (17,7%, 5 garçons) exposés à l'EPAP avant la naissance et chez 21 enfants (8,6%, 15 garçons) non exposés, ainsi que l'utilisation de médicaments contre le TDAH chez 8 enfants (12,9%, 4 garçons) exposés à l'EPAP avant la naissance et chez 13 enfants (5,3%, 10 garçons) non exposés. Les enfants ayant un diagnostic de TDAH déclaré par les parents avaient des scores plus élevés pour la sous-échelle TDAH orientée DSM5 de la Child Behavior Checklist (CBCL) et pour le syndrome d'externalisation, et des scores plus faibles pour le test d'attention et de contrôle inhibiteur de la boîte à outils des National Institutes of Health (NIH Flanker) et pour l'échelle d'intelligence de Wechsler pour les enfants (Digit Span).Après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels et les variables de précision, la détection de l'EPAP dans le plasma du deuxième trimestre était associée à un risque plus élevé de diagnostic de TDAH chez l'enfant (rapport de cotes (RC) de 3,15; intervalle de confiance (IC) à 95%, de 1,20 à 8,29) et à une probabilité plus élevée de prise de médicaments contre le TDAH (RC de 5,20 (1,48 à 18,28)) par rapport à l'absence d'EPAP. À lire aussi: Les femmes atteintes de SP auraient un plus fort risque de maladie mentale périnataleL'exposition prénatale à l’acétaminophène et le TDAH ont été associés à une régulation placentaire à la hausse des voies du système immunitaire chez les femmes et à une régulation à la baisse de la phosphorylation oxydative chez les deux sexes.Les analyses spécifiques au sexe ont suggéré des associations plus prononcées chez les femmes que chez les hommes, mais les estimations étaient imprécises et les interactions EPAP/sexe n'étaient pas significatives, soulignent les auteurs. Par exemple, l'exposition prénatale à l'EPAP a été associée à un risque plus élevé de diagnostic de TDAH chez les femmes (RC de 6,16 (1,58 à 24,05)), alors qu'il y avait une association positive mais non significative chez les hommes (RC de 1,7 (0,44 à 6,61); interaction P = 0,18). De même, la probabilité d'utilisation de médicaments contre le TDAH était élevée chez les femmes (RC de 10,26 (1,71 à 61,68)) et les hommes (RC de 2,84 (0,52 à 15,51)), bien que le résultat chez les hommes ne soit pas significatif (interaction P=0,29). Chez les femmes uniquement, l'EPAP prénatal a été associé à un risque accru de 5,22% (0,0456-13,1%) de TDAH statistiquement, par le biais d'une augmentation de l'expression de la constante lourde de l'immunoglobuline gamma 1 (IGHG1). Les auteurs soulignent toutefois que la petite taille de leur échantillon empêche de reproduire les associations spécifiques au sexe dans des études plus puissantes. «Ces résultats confirment les associations bien connues entre l'EPAP prénatal et le développement neurologique défavorable de l'enfant et indiquent des mécanismes potentiels liés à l'expression génique placentaire», concluent les chercheurs, tout en précisant que «les modifications de l'expression génétique, y compris la régulation à la hausse du gène IGHG1 et des voies KEGG du système immunitaire, et la régulation à la baisse de la phosphorylation oxydative, pourraient constituer des liens mécanistes avec le TDAH».Références: Kwok J, Luedecke E, Hall HA, Murray AL, Auyeung B. Analgesic drug use in pregnancy and neurodevelopment outcomes: an umbrella review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 136, 2022, 104607, ISSN 0149-7634, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2022.104607.Ystrom E, Gustavson K, Brandlistuen RE et coll. Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD. Pediatrics November 2017; 140 (5): e20163840. 10.1542/peds.2016-3840Thompson JMD, Waldie KE, Wall CR, Murphy R,Edwin A. Mitchell EA et coll. Associations between Acetaminophen Use during Pregnancy and ADHD Symptoms Measured at Ages 7 and 11 Years. Sept 2014. PLoS One, 9(9): e108210. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108210Ricci C, Albanese CM, Pablo LA, et coll. In utero acetaminophen exposure and child neurodevelopmental outcomes: Systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol. 2023; 37: 473-484. doi:10.1111/ppe.12963FDA Drug Safety Communication: FDA Has Reviewed Possible Risks of Pain Medicine Use during Pregnancy (Food and Drug Administration, 2015); https://www.fda.gov/media/90209/downloaBaker, B.H., Bammler, T.K., Barrett, E.S. et coll. Associations of maternal blood biomarkers of prenatal APAP exposure with placental gene expression and child attention deficit hyperactivity disorder. Nat. Mental Health, Mars 2025. https://doi.org/10.1038/s44220-025-00387-6

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