Dyslipidémie Survol des enjeux et des nouvelles formes de traitement

Les lignes directrices actuellement en vigueur (2006) au Canada concernant le diagnostic et le traitement de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires soulignent l’importance d’abaisser le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) comme cible primaire du traitement4. Il y est également question de la cible secondaire, soit le rapport CT/HDL-C, soit le rapport entre le taux de cholestérol total (CT) et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) (tableau 1). Il est préconisé dans les lignes directrices de 2006 de procéder, après évaluation de tous les facteurs de risque cardiovasculaire (tableau 2), à la stratification du risque à l’aide du score de risque de Framingham (SRF) afin de déterminer chez qui et comment on doit traiter énergiquement la dyslipidémie.Stratification du risqueLa stratification du risque répartit les personnes susceptibles de subir un événement cardiovasculaire en groupes présentant divers degrés de risque (faible, modéré, élevé) comme le montre le tableau 1. Cette stratification repose habituellement sur des études épidémiologiques et est par la suite utilisée dans des modèles prédictifs (p. ex. le SRF). Elle permet d’établir l’ordre de priorité dans l’affectation des ressources de santé et de cibler les patients les plus à risque, ces derniers étant généralement ceux qui bénéficient le plus des interventions. Cela est également vrai en ce qui concerne le traitement de la dyslipidémie et la prévention d’événements cardiovasculaires subséquents. En plus des bienfaits qui résultent du traitement, on doit aussi prendre en considération le nombre de patients qu’il faut traiter et les périodes de traitement requises pour obtenir ces bienfaits, le coût de la prévention des événements cardiovasculaires selon le niveau de risque ainsi que les effets indésirables associés à ces interventions5.La stratification du risque cardiovasculaire sert principalement à la prévention primaire. Les patients atteints de coronaropathie (infarctus du myocarde, angor stable), de maladie cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) et d’artériopathie périphérique (claudication intermittente, anévrisme de l’aorte abdominale) sont automatiquement considérés comme présentant un risque élevé car ils ont déjà été victimes d’un événement cardiovasculaire. La plupart des patients souffrant de diabète et de néphropathie chronique (filtration glomérulaire ≤ 30 mL/min/1,73 m2) font aussi partie du groupe présentant un risque élevé, les taux d’événements cardiovasculaires parmi ces populations étant équivalents à ceux qu’on observe chez les personnes qui ont déjà subi un événement cardiovasculaire4. Toutefois, il faudra peut-être préciser davantage le degré de risque des jeunes atteints de diabète dont la maladie s’est déclarée récemment et qui ne présentent pas de complications diabétiques ni d’autres facteurs de risque cardiovasculaire4.Traitement de la dyslipidémieLa décision de traiter la dyslipidémie et avec quelle intensité est déterminée par la catégorie de risque. Aux patients présentant un risque élevé, on prescrit un changement du mode de vie et une pharmacothérapie, comprenant notamment un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine). C’est auprès de ce groupe que l’on intervient le plus énergiquement car c’’est celui qui tire les plus grands bienfaits du traitement compte tenu de leur niveau de risque initial élevé. De plus, la plupart des essais cliniques ont mis l’accent sur la prévention secondaire et ont régulièrement fait état des avantages d’un traitement à l’aide de statines chez les populations présentant un risque élevé.La cible de 2,0 mmol/L pour le LDL-C a été établie à la suite d’études cliniques et épidémiologiques qui ont révélé une relation linéaire entre le taux de LDL-C et les événements cardiovasculaires. Au moment de la publication des lignes directrices canadiennes de 2006 sur la dyslipidémie, le taux moyen de LDL-C le plus bas avoisinait 2,0 mmol/L dans les essais comportant des paramètres d’évaluation cliniques. Toutefois, on n’avait encore jamais eu recours à un taux cible de LDL-C comme paramètre d’un essai clinique, pas plus qu’on n’avait tenté de modifier le traitement en vue d’atteindre cette cible. Les données des essais cliniques semblent indiquer que les statines entrainent une réduction relative ou proportionnelle du taux de LDL-C, plutôt que l’atteinte d’une valeur cible absolue (p. ex. une baisse de 30 % indépendamment du taux de LDL‑C initial)6. En outre, certains ont posé comme hypothèse que les statines n’agiraient pas uniquement comme hypolipidémiants, mais auraient aussi des effets de nature pléiotropiques ou anti-inflammatoires. On recommande donc dans les lignes directrices de 2006 de réduire le taux relatif de LDL-C de 50 % chez les personnes présentant un risque élevé et de 40 % chez les personnes présentant un risque modéré ou faible (tableau 1). Ces valeurs sont également basées sur des essais cliniques, le traitement le plus énergique étant à nouveau réservé aux patients présentant le risque le plus élevé.Quoi de neuf dans la prise en charge de la dyslipidémie ?La version de 2006 des lignes directrices sur la dyslipidémie a fait l’objet de plusieurs modifications importantes4. On a abaissé les cibles de LDL-C pour les patients présentant un risque élevé de 2,5 mmol/L à 2,0 mmol/L, sur la base des données cliniques publiées7-9. On a aussi diminué l’intensité des traitements recommandés aux personnes présentant un risque faible ou modéré, en délaissant les valeurs cibles au profit de seuils thérapeutiques et en ajoutant des suggestions concernant la réduction relative du taux de LDL-C, de façon à mieux refléter la diversité des données recueillies au sujet de ces groupes. Le seuil à partir duquel on doit traiter les personnes présentant un faible risque a par ailleurs été relevé, les données dont on disposait à ce moment ne justifiant pas l’amorce de traitements énergiques parmi ce groupe. L’ancienne cible de 5,0 mmol/L, en tentant de l’abaisser de 40 %4.L’étude JUPITER de nouvelles perspectives en prévention primairePlusieurs études ont porté sur l’emploi des statines en prévention primaire10. Les traitements par statines ont généralement été utiles pour réduire le nombre d’événements cardiovasculaires, mais leurs effets se sont avérés quelque peu variables, tout comme leur incidence sur la mortalité. Une autre difficulté qui est ressortie de ces études tient au fait que celles-ci ont utilisé différentes populations de patients présentant des degrés de risque variables, ce qui ne permet pas de les classer en groupes de risque homogènes. En ce qui concerne le rapport coût-efficacité du traitement, le défi consiste à recruter des patients dont le risque est suffisamment élevé pour pouvoir tirer des bienfaits tangibles du traitement sans par ailleurs surtraiter les patients dont le risque est faible. La tâche est difficile quand 20 à 50 % des patients victimes d’un événement cardiovasculaire ne présentent pas les nombreux facteurs de risque habituels de maladie cardiovasculaire11.L’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) avait pour but de mieux circonscrire les populations qui bénéficieraient d’un traitement de prévention primaire par une statine12. Plus précisément, l’étude visait à recruter des patients ne présentant pas de dyslipidémie manifeste (LDL-C < 3,4 mmol/L) et à mesurer chez ces patients le taux de protéine C réactive dosée par une méthode ultrasensible (hsCRP) afin de repérer avec plus de précision ceux qui auraient un risque accru d’événement cardiovasculaire. Produite par le foie, la protéine C réactive est un marqueur de l’inflammation; on a observé une corrélation entre des taux élevés de cette protéine et un risque accru d’événement cardiovasculaire13. Ce lien est particulièrement important puisque l’athérosclérose est considérée comme une maladie inflammatoire. Des études antérieures avaient montré que les patients affichant un taux de LDL-C faible, mais un taux de hsCRP élevé se tiraient moins bien d’affaire que ceux qui présentaient la situation inverse, soir un taux de LDL‑C élevé et un taux de hsCRP faible13. Ces données semblent montrer que la hsCRP constituerait, avec le LDL-C, un biomarqueur important pour prédire les événements cardiovasculaires et pour raffiner la stratification du risque chez les patients. On sait également que les statines réduisent à la fois le LDL-C et le taux de hsCRP13. C’est sur ces données que se fonde l’hypothèse de l’étude JUPITER.Ont participé à l’étude JUPITER 17 802 patients (sur 89 890 soumis au processus de sélection) ayant un taux de LDL-C < 3,4 mmol/L et un taux de hsCRP ≥ 2,0 mg/L. Ils ont été répartis au hasard dans deux groupes, l’un recevant la rosuvastatine à 20 mg par jour, l’autre un placebo. Les hommes de plus de 50 ans et les femmes de plus de 60 ans étaient admis s’ils n’avaient aucun antécédent de maladie cardiovasculaire. On a exclu les personnes qui avaient déjà suivi un traitement hypolipidémiant ou en suivaient un au moment de l’admission, celles qui souffraient de diabète ou de toute affection causant une inflammation générale ou encore celles qui prenaient des immunosuppresseurs. Le paramètre principal était la survenue d’un premier événement cardiovasculaire grave, notamment le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, l’hospitalisation en raison d’une angine instable ou la revascularisation artérielle. La mortalité toutes causes confondues constituait un paramètre secondaire. L’étude a été interrompue prématurément, après une période de suivi médiane de 1,9 an, en raison des avantages évidents de la rosuvastatine.Résultats de l’étude JUPITERLa population de l’étude JUPITER est considérée exceptionnellement diversifiée, comprenant un nombre relativement élevé de femmes (n = 6 801; 38,2 %) et de membres des minorités ethniques (Noirs ou Latinos; n = 4 485; 25,2 %). Bien que généralement décrite comme « apparemment en santé », une bonne partie de cette population présentait des facteurs de risque cardiovasculaire : 41 % des participants présentaient un syndrome métabolique et 50 % d’entre eux affichaient un SRF > 10 %, les plaçant dans les groupes de risque modéré ou élevé. Le taux médian initial de hsCRP était de 4,2 mg/L et celui du LDL-C, de 2,8 mmol/L. Le paramètre principal (survenue d’un premier événement cardiovasculaire grave) a été observé chez 1,6 % (n = 142) des patients recevant la rosuvastatine et chez 2,8 % (n = 251) des sujets du groupe placebo (rapport des risques instantanés [RRI] de 0,56; intervalle de confiance [IC] à 95 %; 0,46-0,69; p < 0,00001).Quoique la réduction relative soit de 50 %, la réduction absolue est très faible (1,6 %). Le groupe rosuvastatine a aussi obtenu des résultats significativement meilleurs pour chacun des aspects du paramètre d’évaluation principal, à l’exception de l’angine instable. On a noté une baisse significative de la mortalité toutes causes confondues dans le groupe rosuvastatine (2,2 % contre 2,8 %; RRI de 0,8; IC à 95 %; 0,67-0,97; p = 0,02). Ces effets se manifestent également de manière similaire dans tous les sous-groupes. À 12 mois, le taux médian de LDL-C était de 1,4 mmol/L dans le groupe rosuvastatine et de 2,6 mmol/L dans le groupe placebo, soit un écart absolu de 1,2 mmol/L et une réduction relative de 50 %. Une baisse de 37 % du taux de hsCRP a aussi été mesurée (2,2 mg/L contre 3,5 mg/L). On n’a pas noté de différence significative entre les deux groupes quant aux effets indésirables, y compris les douleurs musculaires, les taux de transaminase et la fonction rénale.Répercussions des résultats de l’étude JUPITEREn plus fournir un outil additionnel pour le dépistage et le traitement des personnes à risque, les résultats de l’étude JUPITER donnent encore plus de poids à un certain nombre de principes déjà établis. Ils confirment en effet l’hypothèse de la corrélation linéaire entre le LDL-C est les événements cardiovasculaires, même si les réductions concernent des valeurs initiales faibles. Ils démontrent également que les taux de LDL-C < 2 mmol/L semblent sans danger parmi cette population, du moins à court terme, rien n’indiquant qu’ils puissent donner lieu à un risque accru d’accident vasculaire cérébral hémorragique. De plus, l’emploi du taux de hsCRP comme biomarqueur s’est révélé plutôt utile pour repérer d’autres patients ayant un taux de LDL-C faible qui pourraient bénéficier d’un traitement par statine.L’emploi des taux de hsCRP pour le dépistage des patients qui présentent un risque faible ou modéré de maladie cardiovasculaire pourrait avoir d’énormes répercussions au chapitre de la santé publique mais, sur le plan économique et pratique, cette stratégie pose tout un défi. Tout d’abord, seulement 20 % des 89 890 patients recrutés étaient admissibles à l’étude. Parmi les personnes non admissibles, 52,2 % avaient des taux de LDL-C > 3,4 mmol/L et 36,1 % affichaient des taux de hsCRP < 2 mg/L. Le nombre de sujets à traiter étant de 95 (il faut traiter 95 patients durant 2 ans pour prévenir 1 événement cardiovasculaire), cela signifie qu’il faut mesurer le taux de hsCRP de 475 patients pour prévenir 1 événement cardiovasculaire. Compte tenu des difficultés actuelles suscitées par le vieillissement de la population, la pénurie des travailleurs de la santé et les problèmes d’accès aux soins de santé en général, la charge de travail supplémentaire que cela représente serait probablement trop lourde. De plus, le test de mesure du taux de hsCRP n’est pas disponible partout et quelques provinces ou territoires refilent même la facture au patient. On peut penser que la démarche sera utilisée pour les cas déjà considérés comme présentant un risque modéré selon les méthodes traditionnelles (p. ex. le SFR). Il faudra alors stratifier plus finement la population ciblée de façon à faciliter la gestion de cette nouvelle pratique et en limiter le coût. Nous pourrions aussi avoir recours à d’autres outils de stratification du risque, comme le calculateur de risque de Reynolds (Reynolds Risk Engine), qui inclut dans l’équation le taux de hsCRP14.Malgré leur corrélation avec les événements cardiovasculaires, les taux de hsCRP ne sont pas particuliers à la maladie cardiovasculaire. On peut observer des élévations de hsCRP dans diverses maladies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, lupus ou affections abdominales inflammatoires p. ex.). Or, les personnes atteintes de ces maladies étaient exclues de l’étude JUPITER; les résultats obtenus ne peuvent donc pas être extrapolés à toutes les populations. Par ailleurs, l’infection peut causer une hausse marquée du taux de hsCRP. Bien que cet aspect n’ait pas été décrit clairement dans l’étude, il semble que les chercheurs aient effectué deux mesures de la hsCRPs (à deux semaines d’intervalle) et qu’ils n’aient conservé que la valeur la plus faible afin d’éliminer les fortes hausses du taux de hsCRP. Transposée dans la pratique, cette façon de faire causerait des difficultés et des frais additionnels, puisque le patient devrait se rendre au laboratoire à deux reprises.On a estimé que l’application des critères utilisés dans l’étude JUPITER à la population des États-Unis entraînerait une hausse du nombre de candidats possibles à un traitement par une statine de 6,5 millions15. Cela se traduirait par une augmentation du coût des médicaments pour les gouvernements, les tiers payeurs et les patients. Cela signifie également qu’un homme de 50 ans « par ailleurs en bonne santé » devra prendre une statine durant 38 ans ou plus s’il atteint son espérance de vie. Les probabilités que ce patient continue d’observer son traitement sont minces étant donné la nature asymptomatique de la maladie et le fait que l’observance a tendance à diminuer avec le temps. On évalue à plus de 50 % la proportion de patients qui cessent leur traitement par statine en l’espace d’un an16.Les lignes directrices canadiennes s’adressant aux pharmaciens (accessibles en ligne à www.cpjournal.ca/archive/1913-701X/141/sp2/pdf/i1913-701X-141-sp2-s11.pdf) ont été élaborées afin de mieux définir le rôle des pharmaciens relativement à la détection et à la prise en charge de la dyslipidémie17. Bien que ces lignes directrices soient le reflet des recommandations canadiennes de 2006 sur la dyslipidémie, l’approche générale du patient atteint de dyslipidémie restera la même, indépendamment des changements apportés aux valeurs cibles et aux recommandations.Sheri L. Koshman (sheri.koshman@ualberta.ca) est professeure adjointe, division de la cardiologie de l’Université de l’Alberta et pharmacothérapeute clinicienne pour Pharmacy Services, Alberta Health Services, à Edmonton (Alberta). Son champ de pratique clinique actuel englobe le programme Cardiac EASE (clinique de consultation générale en cardiologie) et la Heart Function Clinic (clinique multidisciplinaire qui traite des patients souffrant d’insuffisance cardiaque).Références :Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994–2004. CMAJ 2009;180:E120-E127.Petrella RJ, Merikle E, Jones J. Prevalence and treatment of dyslipidemia in Canadian primary care: a retrospective cohort analysis. Clin Ther 2007;29:742-50.Delahoy PJ, Magliano DJ, Webb K, et al. 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